核受体

核受体

核受体,又称为核内受体( 英语 :Nuclear receptor),是 动物界 中含量最丰富的 转录 调节因子之一,在 新陈代谢 、性别决定与分化、生殖发育和 稳态 的维持等方面发挥着重要的功能。核受体超家族的成员在 细胞 生长、发育、分化与新陈代谢均起到了重要的作用。核受体的一个独特性质是它们能够直接与 基因组 脱氧核糖核酸 表达相互作用和控制其表达的能力,因此在胚胎发育和成体内平衡中发挥关键作用。核受体同激素结合后被激活,激活后的核受体 配位化合物 负责引导靶基启动因子的转录。

生化范围

核受体超家族(nuclear receptor 总科 )是一组 配体 (包括 固醇类 激素、 维生素D 、蜕化素、9- 顺丁烯二酸二丁酯 和全部 反式,反式-己二烯二酸 视黄酸、 甲状腺素 、 脂肪酸 、氧化 植物固醇 、前列腺素J2、 白三烯B4 、法呢醇 代谢产物 等)激活的 转录因子 家族,通过在 信号分子 与转录应答间建立联系,调控着 细胞 的生长和分化。在人类,核受体家族包含48个成员,例如PPAR、FXR、LXR、VDR、RXR等。近年来,核受体家族在代谢性疾病领域受到广泛的关注,已有研究证明,它们与 糖尿病 、 脂肪性肝病 等疾病的发生发展密切相关,也被称为代谢性核受体。其中,PPAR-g的激动剂 噻唑烷 二酮 类(TZD)药物如 罗格列酮 能够显著改善 2型糖尿病 人的 胰岛素 敏感性。

功能结构

核受体家族成员的分子由A/B,C,D,E四大具有不同功能的结构域组成:A/B 域的N端能够接受 配体 非依赖的顺式激活,A/B域的C端则调节了该核受体与其他家族成员的结合从而影响核受体与 脱氧核糖核酸 的结合,此外还与核受体对目标DNA的选择有关;保守的C域决定了其DNA结合活性,是核受体的特征性区域,同时影响核受体对其伴侣核受体的选择;D域为一可弯曲的 链区,带有核定位的信息,并连接C与E两区域;E域能够与 配体 结合,二聚体化并被激活,发挥 转录因子 的作用调控下游靶基因转录。

作用模式

细胞核 内,核受体通过三种基本的作用模式 调节基因 转录:

1、核受体与其伴侣转录因子的二聚体受到其配体 亲脂性 小分子 激活后结合至靶 脱氧核糖核酸 的靶序列从而调节转录。

2、该二聚体受到配体激活后招募其他转录因子,通过其他转录因子与靶DNA的靶序列结合调节转录。

3、该二聚体受到 细胞 表面受体或CDK 蛋白激酶 的激活而与靶DNA的靶序列结合调节转录。

此外,最新研究发现核受体能够与胞浆蛋白发生相互作用,提示其可能具有 转录因子 之外的功能。

配体

核受体的 配体 通常是亲脂性的物质,例如内源性的激素、 维生素a 和D,以及外源化合物如内分泌干扰物等。有一大批核受体还是 孤儿受体 ,即其内源性配体尚未发现(或者有候选但未达成共识)。其中包括FXR、LXR和PPAR,有大批 代谢中间产物 能与之结合,如 脂肪酸 、胆汁酸、 类固醇 等,但只有很低的 亲和性 。这些核受体很可能是体内 代谢产物 的感应器。其它一些孤儿核受体,如CAR、PXR等,很可能是外源化合物的感应器。这些核受体激活后能启动一系列 细胞色素 P450氧化酶的表达,来 催化 这些外源化合物的代谢。