朊病毒，亦称朊粒（prion）是一类由 宿主 细胞基因编码的、构象异常的小型蛋白质颗粒，其不含 核酸 ，具有 自我复制 能力和传染性，且传染性极强。朊粒是人和动物传染性海绵状脑病（transmissible spongiform encephalopathy，TSE）的 病原体 。分子量为27-30kDa，约由250个 氨基酸组成 ，大小仅为最小病毒的1%。 在电镜下呈纤维状或杆状，直径10-20nm，长100-200nm 。朊粒对物理因素，如紫外线照射、 电离辐射 、超声波以及80～100℃高温，均有相当的耐受能力。对化学试剂与生化试剂，如甲醛、 羟胺 、核酸酶类等表现出强抗性。灭活朊粒是采取 化学 处理和高压蒸汽灭菌相结合的方法。
1982年， 美国 学者Prusiner SB首次证实羊瘙痒病致病因子的本质是一种传染性蛋白颗粒（proteinaceous infectious particle），并将其命名为“prion”。简称朊粒或朊蛋白 或朊病毒 。朊病毒是动物和人类传染性海绵状脑病的病原，早在15世纪时发现的 绵羊 的 痒病 就是由朊病毒所致。 1986年在 英国 发生的牛海绵状脑病（BSE），俗称" 牛海绵状脑病 "，其病原也是朊病毒。美国学者布鲁辛纳（S.B. Prusiner）因在研究朊病毒性质及致病机理方面的突破性进展，获得了1997年的 诺贝尔生理学或医学奖 。朊粒存在于感染的人和动物组织中，具有致病性和传染性 。感染朊粒的动物和人均可成为传染源，朊粒病的传播途径为 消化道 传染和医源性传染。人群普遍易感，感染朊粒后，尚未发现保护性免疫产生 。朊粒病潜伏期长，可达数年甚至十年之久，一旦发病， 病程 呈亚急性、进行性发展，最终死亡。临床表现以痴呆、 脊髓小脑性共济失调 、震颤等 中枢神经系统 症状为主。人类常见朊粒病主要有 库鲁病 、克-雅病、变异型克-雅病、 格斯特曼–斯特劳斯勒–申克综合征 和致死性家族性失眠症 ，动物常见的朊粒病有羊瘙痒病、牛传染性海绵状脑病俗称“ 牛海绵状脑病 ”等。
朊粒病的临床诊断需依靠 流行病学 、临床表现、脑组织神经病理检查以及 脑脊液 中的生物标记物14-3-3蛋白的检测等，朊粒病的确诊需在脑组织中检出致病因子PrP Sc 。朊病毒对人类最大的威胁是引发中枢神经系统退化性病变，最终导致死亡。朊粒病尚缺乏特效治疗，主要措施为支持治疗。通过管理传染源、切断传播途径和保护易感人群的方式对朊粒病进行预防 。
命名
1982年， 美国 一位学者Prusiner SB首次证实羊瘙痒病致病因子的本质是一种传染性蛋白颗粒（proteinaceous infectious particle），并将其命名为“prion”。简称朊粒或朊蛋白 或朊病毒。1983年在 意大利 召开的“植物和动物的 亚病毒 病原”国际学术会议上，正式将朊粒及类病毒与 拟病毒 通称为亚病毒。
历史
1954年 兽医 病理学家Sigurlson在 冰岛 发现一种羊患疾病瘙痒病（ 痒病 ），该病主要侵犯 中枢神经系统 ，病理变化是 脱髓鞘 和神经细胞脱失。由于该病潜伏期长，遂首先提出 慢感染 （slow infection）的概念，并提出有关慢发感染的四个主要特征：（1）潜伏期长达数月至数年；（2）进行性发展直至死亡；（3）病理变化限于单一的脏器；（4）天然 宿主 通常限于单一的种系 。
1956年美国学者Gajduesk DC 与Zigas赴澳属 巴布亚新几内亚 ，在东部高地的Fore部落考察，发现当地人群流行一种家族性震颤病，当地语言叫 库鲁病 （库鲁）。该地区属石器时代，盛行一种礼仪性食尸恶习（ritual cannibalism ），以表示对死者的尊敬和悲痛。家庭主妇在家用石刀割下死尸头，与孩子们一起食用，并用之涂抹头面部。Gajduesk认为库鲁病的传染源有可能通过角膜或破损的皮肤、粘膜而传播。经取缔这一仪式后，新发病例已绝迹，挽救了这一民族 。
1959年Klatzao、Gajdusek和Zigas注意到库鲁病和 克雅二氏病 （Creutzfeldt-Jakob disease，克-雅病 ）之间有相似的神经 病理学 变化。同年，Hadlow认为 库鲁病 和羊瘙痒病之间有相似的神经病理学改变，并提出库鲁病在经过长潜伏期之后，可能由实验动物传播 。
1968年，Gajdusek和Gibbs成功地建立了库鲁病和克-雅病的实验动物模型（无尾猿、猴）。因此Gajdusek获得1976年的 诺贝尔生理学或医学奖 ，以表彰他在这一领域研究的杰出贡献。之后许多国家就这一课题展开了更广泛的研究， 美国国立卫生研究院 Gajdusek和Gibbs领导的实验室及 加利福尼亚大学 Prusiner领导的实验室所做的工作走在前列。1997年，由于Prusiner在朊粒研究方面的贡献而获得诺贝尔生理学或医学奖 。
病原学
生物学性状
朊粒的本质是异常折叠的朊蛋白（PrP Sc ），为一种不含 核酸 和 脂类 的 疏水性 糖蛋白，分子量为27-30kDa 。 电子显微镜 下朊粒呈纤维状或杆状（直径约10-20nm，长约100-200nm），称为羊瘙痒病相关纤维（ 羊搔痒症 associated fibril，SAF）。在某些人和动物TSE的脑组织中，朊粒可聚集形成 光学显微镜 下可见的淀粉样斑块 。
人类和多种哺乳动物的 染色体 中存在着编码朊蛋白的基因，例如人类PrP基因定位于第20号染色体短臂， 小鼠 Pr P 基因位于第 2号染色体 ，两者的同源性高达90% 。人类 PrP 基因全长20kb，包括2个 外显子 和1个 内含子 ，在正常情况下， PrP 基因编码 细胞 朊蛋白（cellular prion protein，PrP C ） 。
PrP C 是一种正常的 糖基 化膜蛋白，人类PrP C 由253个 氨基酸组成 ，通过糖基 磷脂 肌醇 （GPI）锚定于细胞膜表面，在多种组织尤其是 中枢神经系统 神经元 中普遍表达。PrP C 的分子构象主要以α螺旋为主，对 蛋白酶k 敏感，可溶于非 变性 去污剂，对人和动物没有致病性，也没有传染性 。
某些因素作用可引起PrP C 错误折叠，致使其构象发生异常改变，形成具有致病作用的羊瘙痒病朊蛋白（ 羊搔痒症 prion protein，PrP Sc ），即朊粒。此时PrP Sc 的分子构象以β折叠为主，仅存在于感染的人和动物组织中， 溶解度 低， 对蛋白酶K有抗性，具有致病性和传染性。PrP Sc 是PrP C 的 同源 异构体（isoform），两者均由同一 染色体 基因编码，其氨基酸序列相同，但空间结构不同 。
能促使PrP C 转变为PrP Sc 的主要因素有 ：
朊粒对 物理化学 因素有很强的抵抗力：对热有很强的抗性，20分钟121.3℃条件下不能灭活朊粒，需要134℃大于2小时才能使其失去传染性；对 蛋白酶k 不敏感。此外，朊粒对辐射、 紫外线 及常用 化学消毒剂 也有很强的抗性。灭活朊粒是采取 化学 处理和高压蒸汽灭菌相结合的方法，条件是室温20℃下用1mol/L 氢氧化钠 溶液 作用1小时后，再置于高压蒸汽灭菌器（134℃，≥2小时）灭活朊粒 。
朊粒可在某些来源于 神经组织 的 细胞 系中增殖，如 小鼠 神经母细胞瘤细胞Neuro2a、大鼠 嗜铬细胞瘤 细胞PC12等。已成功建立了猩猩、 恒河猕猴 、小鼠、 地鼠 、转基因鼠等动物感染模型 。
致病性
朊粒病是一种慢性、进行性和致死性的 中枢神经系统 变性 脑病，即传染性海绵状脑病（TSE） 。
潜伏期
朊粒病的共同特点是潜伏期长，可达数年甚至十年之久，且在潜伏期内除中枢神经系统外，各种组织器官均有感染。一旦发病， 病程 呈亚急性、进行性发展，最终死亡 。
病理学特征
PrP C 转变为PrP Sc 是疾病发生的基本条件，变构的朊蛋白PrP Sc 能在中枢神经系统中大量增殖、积聚，并引起该系统的慢性、进行性、退行性病理改变 。经病理性研究表明，随病程进展，病理学特征表现为 神经元 树突及 细胞 本身，尤其是 小脑 区的星形细胞和树枝状细胞内会发生进行性空泡化，脑皮质神经元出现死亡，星形胶质细胞增生，灰质中出现海绵状病变，脑皮质呈现疏松状态，并有淀粉样斑块形成，脑组织中无炎症反应 。
免疫学特征
朊粒分子量小， 免疫系统 不能识别氨基酸序列一致但构象不同的PrP C 和PrP Sc ，因此PrP Sc 不能刺激机体产生相应的免疫反应，被感染的人或动物不产生特异性抗体和 细胞 免疫反应 ， 免疫原性 低 。
致病机制
PrP Sc 具有神经毒性；这种蛋白或其片段在 神经元 内的积聚导致凋亡和 细胞死亡 。折叠不正确的PrP被以一种逆行形式运输至 细胞质 降解。细胞质中即使少量的这种蛋白也具有高度的神经毒性，这种积聚是朊粒病发病机制的重要步骤 。
朊粒的致病过程是：首先经过一定传播途径（如进食患病动物的肉和内脏）侵入机体并进入脑组织，经神经细胞轴突在脑组织内散播。PrP Sc 抵抗 蛋白酶 的消化，并按指数形式复制和增长，朊病毒通过不断聚合，形成自聚集纤维，PrP Sc 沉积于 神经元 溶酶体内，导致被感染的 脑细胞 损伤、凋亡和坏死，释出的朊粒又侵犯其他脑细胞，使病变不断发展。病变的神经细胞死亡后，脑组织中留下大量小孔呈海绵状，并出现相应的临床症状，这就是所称的海绵状脑病。研究表明只有PrP Sc 蓄积的区域发生神经 变性 改变，PrP Sc 蓄积量较高的区域，其相应的空泡形成数量亦较多。朊蛋白通过自身构象转变，形成可传播的介质，并引发个体内核群体间相关事件延续的现象，称为朊粒现象（prion phenomenon） 。
在上述基础上，研究者们在进一步探讨机体如何监控 蛋白质 构型、如何处理错误折叠的蛋白质，在治疗中如何稳定正常蛋白质中的α螺旋，抑制它向β-折叠转化，以保持蛋白质构型的稳定不变，从而有效控制这种致死性感染 。
传播机制
传染源
感染PrP Sc 的动物和人，或由于 PrP 基因变异产生PrP Sc 的动物和人均可成为传染源 。
传播途径
传播途径包括食用动物 肉骨粉 饲料、牛骨 粉汤 。人和动物均可通过进食含有朊粒的 宿主 组织及其加工物而感染，尤其是脑组织。例如健康牛吃了含朊粒的病畜内脏加工物而感染 牛海绵状脑病 ；人通过进食 库鲁病 患者的内脏和脑组织而感染库鲁病；人类新变异型克-雅病可能是因为食用患有BSE（疯牛病 ）病牛的牛肉所致 。
人体的各种组织含有朊粒的可能性不同，危险性也不同，其中脑、 脊髓 、眼组织具有较高传染性。部分克-雅病患者就是通过医源性途径而感染，如器官移植（角膜、硬 脑脊膜 ）、应用 垂体 来源激素（如生长激素、促性腺激素等）、接触污染的手术器械 。
易感人群
普遍易感。感染朊粒后，尚未发现保护性免疫产生 。
临床表现
朊粒病患者临床表现以痴呆、 共济失调 、震颤等 中枢神经系统 症状为主 。
根据感染的来源不同，可将人类朊粒病分为传染性、遗传性和散发性三种类型。传染性朊粒病是由于 外源性 朊粒感染所致，包括 库鲁病 、医源性克-雅病及与 牛海绵状脑病 相关的变异型克-雅病；遗传性朊粒病与 宿主 PrP 基因突变 有关，包括家族性克-雅病、GSS（ 格斯特曼–斯特劳斯勒–申克综合征 ）和FFI（致死性家族性失眠症）；散发性朊粒病的发病机制尚不明确，可能与PrP C 自身性异常折叠有关，如散发性克-雅病的发生 。
朊粒病的临床特点为：1.潜伏期长，可达数年或十数年至数十年；2.临床上主要表现为 中枢神经系统 的异常；3.病情可进展迅速，很快导致死亡 。
库鲁病
库鲁病（Kuru disease）是一种亚急性、进行性 小脑 和 脑干 退行性病 ，是一种古老的人类传染性海绵状脑病。此病仅发生于大洋洲 巴布亚新几内亚 高原Fore部落里的土著人，由美国学者Gajdusek DC等于1957年首先报道 。库鲁病潜伏期为4-30年或更长，通常较少累及大脑皮质，发病后常在6-9个月内死亡。此病多发于妇女和儿童，主要由于妇女和儿童食用已故亲人的脑组织所致 。
库鲁病的临床过程可分为三个阶段 ：
克-雅病
克-雅病（Creutzfeld-Jakob disease， 克雅二氏病 ）是人类最常见的传染性海绵状脑病，由Creutzfeld和Jakob两位神经病理学家分别于1920年1921年首先报道，故名为克-雅病。此病呈世界性分布 ，男、女性之比为1:1.2，常累及50-75岁人群，平均发病年龄为65岁左右，潜伏期15个月至10年 。典型临床表现为进行性发展的痴呆、肌痉挛、 小脑 脊髓小脑性共济失调 、 运动性失语 ，并迅速发展为半瘫、癫痫，甚至 昏迷 。患者最终死于感染或 中枢神经系统 功能衰竭。其 病理学 改变与 库鲁病 相似
根据病因不同，可将克-雅病分为散发性、家族性和医源性三种类型。散发性克-雅病较常见，约占克-雅病的85%，其病因不明，在散发性克-雅病患者中尚未鉴定出 PrP 基因的突变。家族性克-雅病约占15%，具有家族性 常染色体 的显性遗传，患者家族中都有 PrP 基因的突变。克-雅病患者的某些组织或器官中（尤其是神经、 淋巴 组织）中含有朊粒，可污染医疗器械，通过医源性途径传播。因此医源性克-雅病与临床诊疗过程中的朊粒污染有关，如外科手术尤其是神经外科手术器械灭菌不彻底、角膜或硬脑膜等器官移植或注射从人尸体 垂体 提取制备的生长激素与促性腺激素等 。
克-雅病典型 病程 可分为以下三个阶段 ：
变异型克-雅病
变异型克-雅病（variant 克雅二氏病 ，vCJD）是1996年3月由英国克-雅病监测中心首先报道的一种新现人类传染性海绵状脑病。变异型克-雅病与典型克-雅病在易感年龄、临床症状与 病程 、 脑电图 、影像学以及 病理学 改变等方面均有明显不同，故将该病称为变异型克-雅病。研究证实变异型克-雅病的发生与 牛海绵状脑病 密切相关，与病牛接触或进食病牛肉，是变异型克-雅病的最主要发病原因。绝大多数患者发生于疯牛病高发的 英国 等国家，患者病变组织中PrP Sc 与疯牛病的PrP Sc 相同，患者脑组织和病理学特征亦与疯牛病很相似 。
该病与克-雅病的主要区别为 ：
研究提示人 PrP 基因的129位密码子的多态性与人类对 牛海绵状脑病 致病因子的易感性有关，变异型克-雅病患者大多数129位密码子为纯合子蛋氨酸。已经证明疯牛病能跨越“种间屏障”的传播与物种间PrP蛋白序列的相似性有一定关系 。
格斯特曼综合征
格斯特曼–斯特劳斯勒–申克综合征 （GSS）是一种罕见的人类传染性海绵状脑病，为 常染色体 显性遗传疾病，主要与 PrP 基因102位密码子突变（ 脯氨酸 突变为 亮氨酸 ）有关 。其流行率仅千万分之一，患者存活时间相差较大，从2个月到12年不等，一般5年左右发展至死亡。特征是小脑退行性变症状伴有不同程度的痴呆。小脑症状包括动作笨拙、动作失调和共济失调步态。感觉迟钝、反射减退，下肢近端肌肉无力也常是早期症状。一般无肌阵挛表现。由于家族和个体的差异，患者是否出现痴呆及痴呆的程度也不一样 。病理特征为 脊髓小脑 束和皮质脊髓束 变性 ，广泛淀粉样沉淀和海绵样变 。
致死性家族性失眠症
致死性家族性失眠症（FFI）是1986年新发现的一种非常罕见的 常染色体 显性遗传性朊粒病 ，主要为 PrP 基因在178位氨基酸由 天门冬氨酸 突变为天冬 酰胺 造成 。呈亚急性经过，通常见于成人，发病年龄在25-61岁之间（平均48岁）。临床表现为进行性难治性失眠，患者失去正常 生理节律 的睡眠模式。失眠可长达数周至数月，随之出现进行性脑神经功能紊乱和运动障碍，还可出现 高血压 、高热等交感神经极度活跃及 泌乳素 、生长激素生理节律丧失等内分泌紊乱的临床表现。从发病到死亡通常为6-32个月，平均14个月 。病理表现为 丘脑 的损伤 。
诊断检查
朊粒病的临床诊断可根据 流行病学 、临床表现、脑组织神经病理检查以及 脑脊液 中的生物标记物14-3-3蛋白的检测等，但此病的确诊需在脑组织中检出致病因子PrP Sc 。
免疫学检查
分子生物学检查
另外，实时振荡诱变实验能够更加快速和灵敏地检测人血液和 脑脊液 中的微量PrP Sc ，是开发的一种新型技术，有望用于人类克-雅病的早期诊断 。
鉴别诊断
朊粒感染本质上均为 中枢神经系统 的进行性退行性疾病，具有相似又独特的临床表现。 病理学 检查及通过 免疫组化 或分子生物学技术证实患者脑组织中PrP Sc 的存在，则能确诊朊粒病。朊粒感染应注意与其他神经系统疾病，如： 阿尔兹海默症 、 多发性硬化症 等相鉴别，其鉴别要点在于脑组织是否存在海绵状改变和PrP Sc 。
干预治疗
朊粒病尚缺乏特效治疗，主要措施为支持治疗。有关金刚烷胺、 阿糖腺苷 等可以稳定或改善病情的个别报道，尚待进一步证实。已报道 阿昔洛韦 、 干扰素 和两性霉素B对人朊粒病无效 。
预防免疫
鉴于朊粒病尚无有效治疗，预防显得尤其重要 。
管理传染源
由于医源性克-雅病大多是通过器官移植或使用生物制品所致，因此必须严格器官捐献的标准。朊粒病患者或任何 神经系统 退行性疾病患者、曾接受 垂体 来源激素治疗者、有朊粒病家族史者均不能作为器官、组织或 体液 的供体，不能作为献血员。对遗传性朊粒病家族进行监测，给予 遗传咨询 和产前筛查 。
切断传播途径
医务工作者和科研人员，尤其护理、治疗朊粒病或怀疑有朊粒病患者的医务人员，以及外科医生和病理科医生应该保持皮肤无破损，并严格遵守安全程序。常规用于处理患者血液和体液的预防措施均应该遵循。欧美国家有关机构已提出，神经外科的手术器械应为一次性使用器械，以免导致克-雅病的传播。严格掌握 输血 指征，采用成分输血或输注去 白细胞 血。对可能感染朊粒人的血液、组织或器官不得用于生物制品的生产 。
手术和病理器械应该进行严格消毒，以减少该病的传播。重复使用的医疗器械消毒的方法有：物理方法为132℃高压蒸汽灭菌60分钟； 化学试剂 有 氢氧化钠 、 次氯酸钠 和浓 甲酸 均可显著地减低污染物的传染性，常用1mol/L 氢氧化钠溶液 浸泡污染物1小时，可完全灭活感染因子。被朊粒患者或疑似感染朊粒患者组织污染的环境表明应采用10000mg/L的含氯 化学消毒剂 消毒，至少作用15分钟 。
对从有 牛海绵状脑病 流行的国家进口活牛或牛肉或其制品，必须进行严格和特殊的 检疫 。禁止用牛羊等 反刍亚目 内脏，包括脑、 脊髓 、骨、肉等作为饲料喂养牛等动物 。
鉴于朊粒感染危害严重且无有效治疗方法，应坚持积极预防为主。包括相关部门仔细查找和消除有可能导致朊粒传入的隐患，积极采取防范措施。同时也需要对我国的牛、羊等 偶蹄目 进行更大范围的朊粒感染的风险因子调查 。
保护易感人群
疫苗 尚在研制之中，也没有可供 被动免疫 的 免疫球蛋白 。
流行病学
库鲁病
库鲁病是第一种发现并详细研究的传染性神经退行性变疾病，也是人朊粒病研究的模型。库鲁病曾流行于 巴布亚新几内亚 的原始部落，当地有食用已故亲人脑组织以示对死者尊敬的习俗。19世纪50年代这种习俗被禁止后，库鲁病一度销声匿迹；对巴布亚新几内亚的强化检测系统在1996年7月和2004年6月发现了11例新发的库鲁病，提示一些病例的潜伏期可长达50余年之久 。
克-雅病
克-雅病是最常见的人朊粒病，包括散发性克-雅病、家族性克-雅病和医源性克-雅病。绝大部分（85%-95%）克-雅病病例是散发性，其余5%-15%是家族性克-雅病，医源性克-雅病病例不足1% 。
克-雅病遍布世界各地。散发性克-雅病的发病率约为1/100万，因此每1万 人中 就有约1例死亡 。平均发病年龄是57-62岁，少数年轻或80岁以上病例也见报道 。
生长因子 相关的医源性克-雅病主要发生在 法国 ，截至2016年已发现200余例患者；经由角膜移植感染医源性克-雅病患者主要发生在日本，共发现200余例 。
变异型克-雅病
变异型克-雅病于1996年首次在 英国 报道，由于食入 牛海绵状脑病 牛肉而感染，之后发现变异型克-雅病还可通过 输血 传播 。截至2005年4月，全球共报道165例变异型克-雅病，其中155例来自英联邦，7例来自法国， 爱尔兰 、 意大利 、 加拿大 和 美国 各1例。除了意大利的25岁女患者并没有到过英联邦或其他已知发生疯牛病的国家，其他病例都是出生于已知发生疯牛病的国家 。截至2016年共有12个国家有变异型克-雅病的病例报道。截至2014年4月英国共诊断176例变异型克-雅病，其中3例由输血感染。截至2010年底，受影响最大的 法国 共报道25例变异型克-雅病 。变异型克-雅病的发病率尚无一致的统计结果 。
格斯特曼综合征
格斯特曼–斯特劳斯勒–申克综合征 是一种少见的人朊粒病，发病率为每年1-10例/1亿人。好发年龄集中于中年（平均年龄43-48岁），老年病例也可见报道 。
致死性家族性失眠症
致死性家族性失眠症最早发现于 意大利 家庭，全世界均有报道。该病是一种能够迅速致死性的疾病，平均 病程 13个月，多见于中年人（平均35-61岁） 。
相关人物
盖达塞克（D. Carleton Gajdusek）
Gajdusek（1923-2008）于1923年9月9日出生于 纽约州 的杨克思（Yonkers）。通过对 库鲁病 的实地研究，Gajdusek指出库鲁病是通过对已故亲属尸体的仪式性饮食传播的。20世纪60年代，通过动物实验，他建立实验模型成功将库鲁病传染给了 黑猩猩 ，证实库鲁病的 病原体 是一种从前未发现的传染性病原体。他因在传染病起源和传播新机制的发现而获得1976年的 诺贝尔生理学或医学奖 。
普鲁西纳（Stanley B. Prusiner）
Prusiner于1942年5月28日出生于美国爱德华州的德梅因（Des Moines）。1982年Prusiner分离出了一种传染性病原体，他给这种具有传染性的 蛋白质 命名为朊粒（prion），不仅确认了编码朊粒的基因，还证实朊粒也存在于健康的人和动物中。Prusiner表明，朊粒的折叠方式与正常蛋白质不同，朊粒的异常折叠方式会转移至正常蛋白之上。1997年Prusiner获 诺贝尔生理学或医学奖 ，获奖原因是他在朊粒上的研究为朊粒的感染机制提供了新的理论 。