新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）是指围生期窒息引起的部分或完全缺氧、脑血流减少或暂停而导致胎儿或新生儿 脑损伤 。 新生儿缺氧缺血性脑病具有明确的病因，涉及多种母子严重疾病和产科急症，如母亲 哮喘急性发作 、 子宫破裂 及胎儿大量失血等。
新生儿HIE主要表现为 神经系统 异常，如 意识障碍 、 肌张力障碍 、 原始反射 减弱或消失、颅内压升高、惊厥、 脑干 损伤；亦可表现为出生后肢体软弱无力，啼哭延迟，哭声低弱等。治疗新生儿HIE的主要方法为维持适当的通气和氧合；维持适当的脑 血流灌注 ，避免血压剧烈波动；维持适当的血糖水平；适量限制入液量，预防脑水肿；使用苯巴比妥控制惊厥以及应用亚低温疗法等。
中国 足月儿的HIE发生率约为活产儿的3‰~6‰，与 发达国家 相似（3‰~5‰）。其中15%~20%在新生儿期死亡，存活者中20%~30%可能遗留不同程度的 神经系统 后遗症。加强母亲围生期保健，积极推广新法复苏，防治围生期窒息是预防该病的主要方法。
新生儿“HIE”临床诊断名称，在20世纪70年代后国际上开始应用，是各类新生儿脑病中最常见的类型。中国于1989年首次制定了新生儿HIE的诊断标准，于1996年和2004年两次修订标准，应用至今。
病因
围生期缺氧是导致新生儿HIE的病因，缺氧缺血性损害可发生在围生期各个阶段。
出生前缺氧主要是 胎儿窘迫 ，表现为胎心、 胎动 和/或胎监异常。母亲因素，如母亲合并 妊娠 期 高血压 、 糖尿病 及胆汁淤积综合征等； 胎盘 因素，如胎盘供血不足、胎盘老化及 胎盘早剥 等； 脐带 因素，如脐带脱垂等影响胎盘血液供应及胎母间 气体交换 均可导致胎儿宫内窘迫。
出生时缺氧主要与 分娩 有关，难产是导致出生时缺氧的主要原因；新生儿生后各种严重影响机体氧合状态的疾病，如胎粪吸入综合征、休克、重度 溶血性贫血 、重度贫血及先天性紫 型心脏病等也可导致HIE发生。
发病机制
脑血流改变
当缺氧缺血为部分或慢性时，体内血液出现重新分配，以保证心、脑等重要器官血液供应，而肺、肾、胃肠道等相对次重要器官受损。随着缺氧时间延长，这种代偿机制丧失，脑血流最终因心功能受损、全身血压下降而锐减，并出现第2次血流重新分配，即 大脑半球 血流减少，以保证代谢最旺盛部位，如基底 神经节 、 脑干 、 丘脑 及 小脑 的血供，而大脑皮质矢状旁区及其下面的白质（大脑前、中、后动脉的边缘带）受损。如窒息为急性完全性，则上述代偿机制不会发生， 脑损伤 发生在基底神经节等代谢最旺盛的部位，而大脑皮质不受影响，甚至其他器官也不会发生缺血损伤。这种由于脑组织内在特性不同而具有对损害特有的高危性称选择性易损区，且处于发育早期的脑组织更易受损。足月儿的易损区在大脑矢状旁区的脑组织； 早产 的易损区则位于脑室周围的白质区。
脑血管自主调节功能障碍
脑血管具有自主调节功能，以维持相当稳定的脑血流。但新生儿、尤其是早产儿本身自主调节功能较差。当缺氧缺血和 高碳酸血症 时可导致脑血管自主调节功能障碍，形成“压力被动性脑血流”，即脑血流灌注随全身血压的变化而波动。当血压高时，脑血流过度灌注可致颅内血管破裂出血；当血压下降、脑血流减少时，则引起缺血性 脑损伤 。
脑组织代谢改变
葡萄糖 占人类脑组织能量氧化供能的99%，但脑组织储存 糖原 很少；且新生儿脑重量占体重的比例远高于成人，故耗氧量和耗能量占全身比例更高。正常情况下，85%~95%的脑组织能量由 葡萄糖 氧化产生，其余的经无氧酵解转化为 DL-乳酸 ；而有氧代谢时每分子葡萄糖产能是无氧酵解时的19倍。
缺氧时，由于脑组织无氧酵解增加，组织中 乳酸堆积 、能量产生急剧减少，最终引起能量衰竭并导致脑 细胞 死亡的瀑布样反应：①细胞膜上 钠-钾泵 、钙泵功能不足，使Na + 、水进入细胞内，造成细胞毒性脑水肿；②Ca 2+ 通道开启异常，大量Ca 2+ 进入细胞内，导致脑细胞不可逆的损害同时还可激活某些受其调节的酶，引起胞质膜 磷脂 成分分解，从而进一步破坏脑细胞膜的完整性及通透性，③当脑组织缺血时， ATP 降解， 腺苷 转变为 次黄嘌呤 ；当脑血流再灌注期重新供氧，次黄嘌呤在次黄嘌呤氧化酶的作用下产生氧自由基；④能量持续衰竭时， 兴奋性 氨基酸，尤其是 谷氨酸 在 细胞 外聚积产生毒性作用，进一步诱发上述 生化反应 ，引起细胞内Na + 、Ca 2+ 内流， 自由基 生成增多，以及脑血流调节障碍等相继发生，最终导致 脑细胞 水肿、凋亡和坏死。
流行病学
其他国家报告发病率为活产婴儿的1.5‰，中国报告发生率为活产婴儿的3‰~6‰，其中15%~20%在新生儿期死亡，存活者中25%~30%可能留有远期后遗症，成为危害中国儿童生活质量的重要疾病之一。
病理生理学
新生儿缺氧缺血性脑病病变的范围、分布和类型主要取决于损伤时脑组织成熟度、严重程度及持续时间：
临床表现
新生儿缺氧缺血性脑病的临床症状和体征取决于窒息 缺氧事件 的严重性和持续时间（后者更重要）， 神经系统 症状一般于生后6~12小时出现，逐渐加重，至72小时达高峰，随后逐渐好转。严重者多在72小时内恶化或死亡。
检查诊断
诊断标准
中国 新生儿HIE诊断标准具体如下：
同时具备以上4条者可确诊，第4条暂时不能确定者可作为拟诊病例，尚无 早产 HIE诊断标准。
严重程度分级
根据新生儿的意识、 肌张力 、 原始反射 改变、有无 惊厥 、 病程 及预后等将HIE分为轻、中、重三度。
检查项目
血气分析
新生儿出生时应取脐动脉血行血气分析，pH减低可反映胎儿宫内缺氧和酸中毒程度；BE（碱剩余）和PCO 2 （ 二氧化碳 分压），有助于识别酸中毒性质。
脑影像学检查
脑电生理检查
鉴别诊断
为避免诊断扩大化，需除外2个方面的疾病：一是非缺氧缺血，由其他原因所致的急性新生儿脑病；二是宫内发生的 脑损伤 。
其他原因所致的急性脑病
新生儿急性脑病表现可由多种病因所致，要结合病史、特殊的症状体征， 病程 发展过程，必要的 辅助检查 予以澄清，对这些疾病做出确切的诊断。常与新生儿缺氧缺血性脑病混淆的疾病如下。
宫内发生的脑损伤
胎儿在宫内受到母亲、自身疾病和环境的影响，可以发生颅内出血、缺氧缺血、脑血管闭塞 脑梗死 、炎症等各类脑损伤。在损伤早期脑病阶段，临床很难发现，出生时已是后期病理改变阶段，一般不因此引起窒息缺氧。生后 神经系统 症状体征以 肌张力障碍 为主，多无意识障碍表现，甚至神经系统检查完全正常，仅是影像学检查发现脑内病变存在。
对宫内发生的各类脑损伤，影像学检查是确诊的重要手段，能够提示损伤后期的病变特征，如颅内出血病灶已处于吸收后期，缺氧缺血或炎症性损伤后期，急性水肿已消失，取而代之的是 脑萎缩 、脑容积变小，组织 液化 、钙化等。
治疗
治疗原则
HIE治疗的基本原则包括支持对症治疗和特殊神经保护措施两个方面。支持对症治疗是为了阻断缺氧缺血的原发事件和避免/减轻继发性的 脑损伤 ；特殊神经保护措施则是希望针对HIE的发病机制，寻找阻断缺氧缺血生化 级联反应 的药物或方法，减轻和预防脑损伤。
治疗方法
维持适当的通气和氧合
大多数室息新生儿在宫内已经发生了明显的缺氧缺血，出生后通气和灌流障碍可进一步加重已经存在的脑部损害。低氧可导致脑血流自我调节功能障碍，也可引起 神经元 和脑白质损伤；高氧则可以引起脑桥下脚神经元坏死和脑血管收缩。尽管动物实验提示缺氧缺血时轻度 高碳酸血症 有神经保护作用，但严重的高碳酸血症可加重组织酸中毒，损伤脑血流自我调节功能，扩张脑血管引起颅内出血；低碳酸血症则可引起脑血管收缩和脑血流降低。因此在缺氧缺血时推荐维持正常的氧分压和 二氧化碳 分压，避免 低氧血症 、高氧血症、高碳酸血症和低碳酸血症的发生。
维持适当的脑血流灌注，避免血压剧烈波动
HIE存在压力被动性脑循环，任何轻度的血压波动都会加重 脑损伤 ，因此应维持正常动脉血压值，避免发生体循环 低血压 、 高血压 和血液高凝状态。重度窒息和HIE的患儿常有多系统的累及，临床常喜欢应用小至中剂量 多巴胺 ，目的是改善 心排血量 和预防脑、肾脏的进一步缺血，然而迄今尚缺乏足以证实其可降低足月儿HIE的病死率和严重伤残率的证据，因此不推荐在HIE患儿种常规应用。
维持适当的血糖水平
在HIE的处理中，应该严密监测血糖水平，维持在75~100mg/dl。关于血糖与新生儿HIE的关系，Nadeem对32例HIE患儿生后72小时内血糖监测值与23个月的神经发育结局进行相关性分析，仅发现早期低血糖（<2.6mmol/L）与2岁时的不良结局相关。Cool Cap研究分析了低血糖（40mg/dl）和高血糖（>150mg/dl）与HIE的关系。在控制脑病、出生体重、Apgar评分、pH值和之后的干预措施等因素后，18个月时死亡或神经发育障碍在生后12个小时内低血糖（81%）， 高血糖 （67%）或任何葡萄糖紊乱（67%）的患儿中更多见，而正常血糖的患儿仅占48%。
适量限制入液量，预防脑水肿
不建议常规使用 甘露醇 或激素预防脑水肿。新生儿脑水肿一般都在HIE的第2天或第3天发生，很少发生 脑疝 ，且由于颅缝未闭，新生儿脑水肿罕见脑灌注压降低。因此对于脑水肿的处理，更重要的是预防液体负荷过重，HIE患儿常同时存在 抗利尿激素 异常分泌和肾功能障碍，供给过多的液体可增加脑组织中水的含量而加重 脑损伤 ，但应维持尿量>1ml/( 千克 h)。 甘露醇 虽能减轻脑水肿，但不能减轻最终脑损伤程度，只有在颅内压明显升高，导致脑灌注压严重下降时才使用甘露醇。
苯巴比妥控制惊厥
惊厥常发生在大多数的中重度HIE病例中，可进一步加重脑的损伤，惊厥的控制极为重要。苯巴比妥是治疗新生儿HIE惊厥的首选药物，然而治疗的时机存在争议。Meta分析结果显示，预防性应用苯巴比妥并不能降低HIE的病死率和严重伤残发生率，因此不建议苯巴比妥作为HIE惊厥发生的预防用药。
亚低温疗法
是迄今唯一被推荐临床用于中、重度HIE的特殊神经保护措施，国际上6个大型的多中心RCT均已完成试验，其中2个（中国和 新西兰 Cool-Cap）采用的是选择性头部降温治疗，另外4个（ 美国 NICHD、 英国 TOBY、 奥地利 N.N.N和澳人利亚ICE）是全身亚低温治疗。6大RCT的 meta 分析显示：与 对照组 相比较，亚低温治疗组的病死率显著降低（RR=0.76，95%CI：0.65~0.90）；随访至18~24月龄时严重神经运动发育障碍（RR=0.69，95%CI：0.55~0.87）、智力发育迟缓（RR=0.66，95%CI：0.53~0.83）、 强直型脑瘫 （RR=0.70，95%CI：0.54~0.91）和 失明 （RR=0.54，95%C1：0.33~0.90）的发生率均明显降低（P均<0.05）；不良反应除亚低温组 血小板 明显减少（P=0.04）外，其他如 心律失常 、凝血功能异常、 低血压 、 败血症 、肺高压等的发生率两组间无 统计学 差异（P均>0.05）。所以，亚低温治疗新生儿HIE降低死亡和伤残率的“利”明显大于其不良反应的“弊”，作为目前的中重度HIE标准治疗措施，应尽可能创造条件实施。
预防
加强母亲围生期保健，积极推广新法复苏，防治围生期窒息是预防该病的主要方法。 缺血缺氧性脑病重在预防，对胎儿尤为重要，严密监测高危 妊娠 胎儿， 分娩 前行宫内评估，缩短产程，适时选择 剖宫产 ，防止窒息程度加重，尽量避免缺血缺氧性脑病。有窒息可能的新生儿迅速改善通气状况，维持体温、循环，尽量减少缺血缺氧造成的 脑损伤 。
预后
新生儿缺氧缺血性脑病小儿的常见后遗症为 强直型脑瘫 、癫痫、智力低下，以及视觉损害、注意缺陷、 认知障碍 、学习困难等。近远期预后与损伤严重程度有关，从临床和不同的 辅助检查 均可提供一些协助估价预后的信息。
历史
新生儿“HIE”临床诊断名称，在20世纪70年代后国际上开始应用，是各类新生儿脑病中最常见的类型。国外报告发病率为活产婴儿的1.5‰，中国报告发生率为活产婴儿的3‰~6‰，其中15%~20%在新生儿期死亡，存活者中25%~30%可能留有远期后遗症，成为危害 中国 儿童生活质量的重要疾病之一。中国于1989年首次制定了新生儿HIE的诊断标准，于1996年和2004年两次修订标准，应用至今。经历了大量的基础与临床研究，不断深化了对该病的认识，诊治水平不断与国际接轨，在一定程度上改善了预后。